يناسبيرون - السبيرونولاكتون

مقدمة:
يستخدم يناسيبرون في علاج الوذمة المترافقة مع الإفراز المفرط للألدوستيرون ، إرتفاع الضغط ، قصور القلب الإحتقاني ، فرط الألدوستيرونية البدئي ، نقص البوتاسيوم وتشمع الكبد المترافق مع الوذمة أو الحبن .العد لدى الإناث ( معالجة مساعدة) ، شعرانية ، إرتفاع الضغط ( عند الأطفال) ، الوذمات (عند الأطفال).

•    إستخدام يناسبيرون في قصور القلب :
السبيرونولاكتون في دراسة RALES – تم تقييم فعالية وأمان السبيرونولاكتون الذي يتنافس مع الألدستيرون على مستقبلات القشرانيات المعدنية في دراسة RALES  .
تضمنت هذه الدراسة 1663 مريضا ً مع قصة قصور قلب درجة  4 (حسب تصنيف جمعية نيوورك الحديثة لأمراض القلب  NYHA ) أو درجة 3 مع قصة قصور قلب درجة 4 خلال الأشهر الستة السابقة  وكان EF الوسطي للبطين الأيسر 25% . 
تضمنت المعالجة السابقة :  مثبطات الأنزيم المحول  ACE و مدرات العروة ، مع أو دون ديجوكسين .
ُحدد للمرضى البلاسيبو أو جرعة واحدة من سبيرونولاكتون يوميا ً (25-50 ملغ / اليوم ) عشوائيا ً .
تم إستبعاد المرضى الذين أظهروا تراكيز كرياتنين بلازمية أكبر من 2.5 ملغ /دل
( 221 ميكرمول /ل ) أو تراكيز بوتاسيوم بلازمية  أكبر من 5 ملي مكافئ / ل .
لوحظت التغيرات الشاردية والدموية لدى المرضى المعالجين بالسبيرونولاكتون كمايلي : إنخفاض واضح في الضغط الإنقباضي والإنبساطي ، إنخفاض حدوث نقص البوتاسيوم (بنسبة 5% مقابل 10% للبلاسيبو ) ، إرتفاع في حدوث فرط البوتاسيوم المرتبط بالجرعة .
توقفت الدراسة بعد متابعة إستمرت لمدة من 24 شهرا ً بسبب إنخفاض واضح بمعدل 30% في معدل الوفيات الكلي بالسبيرونولاكتون (بنسبة 35% مقابل 46% للبلاسيبو ، الخطورة النسبية 0.70 ، مشعر الدقة CI   95% .) .
و أدى العلاج باليناسبيرون الى إنخفاض حدوث الوفاة بسبب قصور القلب والموت المفاجئ وإنخفاض في الإستشفاء بنسبة 35% .
أثبتت فائدة السبيرونولاكتون بدءً من الشهر الثالث وإستمرت لفترة سنتين من الدراسة .
شوهد التحسن في معدل الوفيات في جميع مرضى الدراسة  متضمنة أؤلئك المصابين بقصور قلب ناجم عن نقص التروية أو غيرها .
يعكس إنخفاض حدوث الموت المفاجئ نقص تكرار حدوث اللانظميات البطينية  ( تحدث اللانظميات البطينية في قصور القلب و الإعتلال القلبي ).
تشاهد التأثيرات الجانبية الغدية للسبيرونولاكتون ( التثدي ، ألم الثديين ، عدم إنتظام الدورة ، العنانة ، ونقص الرغبة ) بنسبة 10 % مقارنة بـ 3 % في مجموعة البلاسيبو .
قيمت دراسة Pilot إستخدام السبيرونولاكتون  في قصور القلب العرضي المعتدل في 25 مريضا ً مصابين بإعتلال قلب توسعي بدئي ( متوسط EF 33% ) والذين تلقوا  إستشفاؤهم من أجل قصور القلب ولكن إستقروا بعد 10 أشهر وسطيا ً مع قصور قلب درجة 1 و2 حسب تصنيف NYHA .
عولج جميع المرضى بمثبطات ACE لأكثر من 3 أشهر ولم يعالج أي مريض بحاصرات  بيتا .
حُدد تأثير السبيرونولاكتون على تنكس الألياف القلبية بثلاث طرق : التقييم النسيجي الجزيئي للمحتوى القلبي الكولاجيني (الحجم الجزيئي الكولاجيني ) ، فحص تعبير الكولاجين نمط Ш و І، قياس الكولاجين في الكولاجين القلبي المتراكم .
قُسم المرضى لمجموعتين معتمدين على مشعر تراكم الكولاجين القلبي ( تُحدد من قياس الواسمات المصلية لإصطناع الكولاجين وتدركه ) .
قورن 13 مريض لديهم مشعر تراكم الكولاجين الحدي  المقترح أكبرمن الوسطي ( مجموعة B) مع 12 مريض مع مشعر أقل من الوسطي ( مجموعة A).
وجد لدى مرضى B نفس EF لبطين الأيسر ، حدة إنبساطية أكبر للبطين الأيسر و زيادة حجم الكولاجين والكولاجين نمط І و Ш بخزعة بطانة القلب .
وجد تحسن واضح في الواسمات الكيميائية والنسيجية  لمرضى التليف القلبي والوظيفة الإنبساطية البطينية اليسرى  في المجموعة B ( لديهم إثبات توضع الكولاجين ) بعد 12 شهر من العلاج بالسبيرونولاكتون ، ولكن ليس في مرضى مجموعة A .
نحتاج دراسات لعدد أكبر من المرضى المصابين بإعتلال قلب بنقص التروية  الذين يعالجون بحاصرات  بيتا و بمثبطات ACE  لتحديد الفعالية المديدة لعلاج مرضى قصور القلب معتدلي الأعراض .
•    فعالية السبيرونولاكتون المضادة للأندروجين :
يمتلك  السبيرونولاكتون خواصا ً مثبطة للأندروجينات المختلفة   وهي :
يثبط الأنزيمات المتنوعة المنظمة للإصطناع الحيوي الأندروجيني . ولعل أهمها .. تثبيطه لأنزيم السيتوكروم P450 والذي يُعد مفتاحا ً لإصطناع الستروئيدات المبيضية والأندروجينية .
يحصر DHT المرتبط بمستقبلات الأندروجين في الجلد .
يرفع تراكيز الغلوبين الرابط للهرمون الجنسي  ( SHBG)
يدعم تصفية التستسترون من الجسم .
يتنافس و يخفض فعالية أنزيم 5- ألفا ريدكتاز .


•    الفعاليات :
يُظهر السبيرونولاكتون نتائج علاجية هامة في تخفيض الشعرانية ، بغض النظر عن أهمية الحالة ، وتُوصف جرعة العلاج التي تحدد فعاليته .
تعتمد الجرعة على وزن جسم المريض .
 وتُعتمد جرعة البدء 100 ملغ يوميا ً للنحيفات مع شعرانية متوسطة .
بينما تُعتمد جرعة عالية يومية 200 أو 300 ملغ للبدينات المصابات  بشعرانية شديدة  للحصول على نتائج فعالة .
وتُخفض الجرعة لتؤول إلى 25-100 ملغ يوميا ً .
تم إستقصاء معدل نجاح السبيرونولاكتون في علاج الشعرانية في دراسة دُعيت بــ  Cochrance Review عام 2003 .
وأظهرت هذه الدراسة الإحصائية تخفيض الشعرانية  غير المرغوبةِ بإستخدام طريقة التقييم الأكثر إستعمالا ً (Ferriman – Gallway F- G) لدى نساء ٍ تناولن كلا الجرعتين 100 و200 ملغ يوميا ً من الدواء .
ُأنجزت مقارنات بين علاج الشعرانية بالسبيرونولاكتون  مع علاجها بمضادات الأندروجين وأعطت نتائج مختلطة :
-    يعد العلاج بـ 100 ملغ يوميا ً سبيرونولاكتون أكثر فعالية ً من العلاج بالفيناستيريد 5 ملغ يوميا ً والسيبروتيرون أسيتات 12.5 ملغ يوميا ً .
-    يُعد إستخدام السبيرونولاكتونٍ 100 ملغ يوميا ً أقل فعالية من العلاج بالفيناستيريد 5 ملغ يوميا ً في تخفيض مقاييس F- G .
بينما يكون الفلوتاميد أسرع في إحداث خفض واضح في مقاييس الشعرانية بعد 3 أشهر من الإستخدام فقط  .
كما يعد إستخدام السبيرونولاكتون لـ 5 أشهر إضافية مطلوبا ً لإحداث نتائج أفضل .
•    السبيرونولاكتون وعلاج العد :

ُأثبتت فعالية السبيرونولاكتون في تخفيض الإنتاج الزهمي وعلاج العد أيضا ً .
وتُعد جرعة 50 – 100 ملغ يوميا ً جرعة ً سريرية ً مقترحة للوقاية من العد .
ولكن أظهر بعض المرضى نتائجا ً مع إستخدام جرعة  25 ملغ يوميا ً من الدواء فقط .
يعتمد أخصائيو الجلدية  مشاركة السبيرونولاكتون و مانعات الحمل الفموية لعد البالغين الأكثر مقاومة للحصول على نتائج أفضل .
•    العلاج الدوائي للشعرانية
 السبيرونولاكتون
•    الهدف : العد ، الشعرانية
الآلية : يعمل السبيرونولاكتون بتثبيط تنافسي مع دي هيدروتسترون DHT من خلال إرتباطه بمستقبلات الأندروجين . ( يُنقص فعالية التستسرون المُنتج من المبيض ).
يخفض نمو الشعر بنسبة 40-88 % (6-9 أشهر))
يمكن أن يترافق تناول السبيرونولاكتون مع تشوهات خلقية محتملة (خنوثة لدى الجنين الذكر )
لذلك يجب تجنب الحمل لأربعة أشهر بعد العلاج على الأقل
مشاركة الدواء مع مانعات الحمل تفيد في:

1-    تجنب التشوهات الخلقية وتعدد الطموث كتأثير جانبي (علاج وحيد ) .
2-    يحسن التظاهرات الإستقلابية والهرمونية لمتلازمة المبيض متعدد الكيسات .
الجرعة : 50-100 ملغ مرتان يوميا ً لـ 6-12 شهر .
التأثيرات الجانبية : فرط البوتاسيوم ، تعدد الطموث ، صداع ، تعب .
مضادات الإستطباب : الحمل ، الداء الكلوي ،وفرط البوتاسيوم

•    معالجة الشعرانية
السبيرنولاكتون – يثبط السبيرنولاكتون ارتباط التستوستيرون بمستقبلاته ، و بذلك يمنع عمل التستوستيرون .
ينقص الإنتاج المبيضي و تصفية التستوستيرون أيضا ً .
الجرعة العادية 50-200 ملغ يوميا ً .
يستعمل العديد من السريريين جرعة 100 ملغ . 
يبدو الدواء فعالاً في 70-80 % من النساء اللواتي يعانين من الشعرانية .
قيم السبيرنولاكتون في دراسة واحدة 39 إمرأة  .
استجابت 19 من 20 إمرأة لديها شعرانية متوسطة إلى شديدة بجرعة 200 ملغ يومياً.
لوحظت الفائدة خلال شهرين ،  و وصلت ذروة الفائدة خلال 6 أشهر ، و حافظت عليها لـ 12 شهرا ً .
ترافقت الفائدة مع نقص في إنتاج المبيض الأندروجيني و ليس الإنتاج الكظري الأندروجيني .
لوحظ  ترافق السبيرنولاكتون بجرعة 100 ملغ مع تحسن أكبر من البلاسيبو  .
قورن بين الجرعتين 100 ملغ و 200 ملغ يوميا في واحدة من هذه التجارب ولوحظ عدم وجود اختلاف في تركيز الأندروستينديون و الدي هيدرو إيبي أندروستيرون بين الجرعتين .
كانت المشاركة بين السبيرنولاكتون و موانع الحمل الفموية كمعالجة بدئية فعالة لعلاج الشعرانية .
كما لوحظ  أن مشاركة  مضاد الأندروجين ( السبيرنولاكتون أو الفيناسترايد ) مع موانع الحمل الفموية أكثر فعالية من موانع الحمل الفموية لوحدها  . 
تتضمن التأثيرات الجانبية للسبيرنولاكتون فرط البوتاسيوم ( وهي نادرة مع وظيفة كلوية طبيعية و إفراز ألدوستيرون طبيعي ) ، عدم ارتياح معدي معوي و نزف طمثي شاذ و الذي يعالج بإضافة موانع الحمل الفموية .

•    الحاصة الأندروجينية :
يمكن أن يستفيد النساء اللواتي يعانين من الحاصة  الأندروجينية  و لم يستجبن للمينوكسيديل من إضافة السبيرنولاكتون .
لقد وجد توازن بين ضياع الشعر أو إعادة نموه  في دراسة لـ 35 من 40 إمرأة عولجت بالسبيرنولاكتون 200 ملغ يوميا ً (من النساء اللواتي لم يبدأن العلاج بالمينوكسيديل ) .
وجدت الدراسة نتائج مماثلة تقريباً في 40 إمرأة عولجت بمضادات الأندروجين سيبروتيرون أسيتات .
نضيف السبيرنولاكتون بجرعة 100-200 ملغ يوميا لدى النساء اللواتي لم يستجبن للمينوكسيديل لوحده  بشكل نموذجي .

•    المعالجة البدئية للحبن في مرضى التشمع الكبدي :

المدرات : يعد نظام المشاركة بجرعات فموية صباحية مفردة من السبيرنولاكتون و الفيروسمايد هو المعالجة الأكثر نجاحا ً ( البدء ب 100 ملغ و 40 ملغ  على التتالي) .وتحافظ المشاركة بهذه النسبة على بوتاسيوم دم طبيعي .
تسرع المعالجة بالمدرين معا ً في الحبن متوسط  بشكل أسرع من المدرات المتعاقبة ( سبيرنولاكتون لوحده ثم يتبع بالفيروسمايد )   .
يمكن أن تضاعف الجرعة إن لم تكن الاستجابة كافية .
تكون الجرعات العظمى 400 ملغ يوميا ً للسبيرنولاكتون و 160 ملغ يوميا ً للفيروسمايد  .
يجعل نصف العمر الطويل للسبيرنولاكتون الجرعة المفردة مناسبة أكثر .
يرفع إعطاؤهما معا ً يوميا ً صباحا ً المطاوعة للحد الأعظمي و ينقص البيلة الليلية للحد الأصغري   .
يعد السبيرنولاكتون أكثر فعالية من الفيروسمايد لوحده لدى مرضى الحبن .
تصبح المدرات الضعيفة أكثر فعالية من مدرات العروة في الحبن التشمعي .
و  يتعلق ذلك باختلاف آليات عمل الأدوية  .

ترتبط معظم مدرات العروة و المدرات التيازيدية بشكل كبير بالبروتين وبالتالي تدخل اللمعة الأنبوبية بوساطة الإفراز في الأنبوب القريب ، و ليس بالتصفية الكبية .
تبدو عملية الإفراز هذه محتملة في التشمع بسبب التثبيط التنافسي أو السمي بالمكونات المحتجزة كالأملاح الصفراوية .
ويكون تأثيره النقي بدخول اللمعة و بذلك يكون التأثير البولي الصوديومي محددا ً.
يسبب السبيرنولاكتون فرط بوتاسيوم الدم في مرضى التشمع و الحبن .
يؤدي الاستعمال المصاحب للفيروسمايد عادة إلى إفراز بولي صوديومي بالإضافة لبوتاسيوم دم طبيعي .
تم تسريع هذه المشاركة لاختصار الوقت بإعتبارها المعالجة الأكثر شيوعا ً لمرضى التشمع و الحبن .
و نبدأ بالسبيرنولاكتون لوحده فقط في مرضى التهاب الكبد الكحولي الشديد الذين لديهم هبوط بوتاسيوم شديد.
يضاف الفيروسمايد عندما يصبح البوتاسيوم طبيعي .
يترافق السبيرنولاكتون عرضيا ً مع تثدي مؤلم .
و بالتالي  ُيستعمل الأملوريد في معالجة الحبن  كمدر آخر حافظ للبوتاسيوم يغلق قنوات الصوديوم الحساسة للألدوستيرون في الأنابيب الجامعة بشكل مباشر.
يبدو الأملوريد أقل فعالية من السبيرنولاكتون في مرضى التشمع .
يرغب المرضى القلقين من التثدي عادة بمتابعة السبيرنولاكتون رغم حدوث التثدي .
يعد الإيبليرينون الذي قُيم لعلاج قصور القلب  مضاداً أكثر نوعية للمستقبلات الستيروئيدية المعدنية ولكنه أحدث ،أكقر غلاءا ً.
لا يترافق الأيبليرينون مع زيادة خطر التثدي لكن لم تجر دراسات عليه في مرضى التشمع .

طباعة